Ces traitements du cancer qui portent la chimiothérapie jusqu’à la tumeur peuvent encore enflammer les poumons ou les yeux des malades : les anticorps conjugués

Un anticorps conjugué associe trois pièces : un anticorps qui reconnaît une protéine présente à la surface des cellules tumorales, une molécule de chimiothérapie, et un « linker », le lien chimique qui les retient l’un à l’autre jusqu’à la tumeur. L’idée est de déposer le poison au plus près du cancer en épargnant les tissus sains. [1] Ces médicaments sont devenus en quelques années un traitement courant de cancers du sein, de l’ovaire, du col de l’utérus, de l’estomac ou de la vessie.

Le ciblage n’est pourtant pas parfait, et c’est ce qu’ont rappelé les intervenants du congrès de l’Association francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS), réuni à Lille du 14 au 16 octobre. [1] [8] La protéine visée existe aussi, en plus petite quantité, sur certains tissus sains, et selon la solidité du linker, la chimiothérapie peut se détacher trop tôt dans le sang. Ces deux défauts expliquent des effets indésirables propres à chaque molécule, qui ne ressemblent pas toujours à ceux d’une chimiothérapie classique : un poumon qui s’enflamme, un œil qui rougit, une peau qui se décolle. [1] Pour le patient, l’enjeu est de savoir lequel guetter, et à quel moment.

Trastuzumab déruxtécan (Enhertu) : la pneumopathie qui peut venir tard

Le trastuzumab déruxtécan, vendu sous le nom d’Enhertu et prescrit surtout dans certains cancers du sein, mais aussi de l’estomac et du poumon, est l’anticorps conjugué qui provoque le plus souvent une pneumopathie interstitielle diffuse. Il s’agit d’une inflammation du tissu qui entoure les alvéoles pulmonaires, là où l’oxygène passe dans le sang. Au congrès, les spécialistes l’ont chiffrée entre 12 et 25 % des patients traités selon la localisation du cancer, avec un taux de décès qui avoisinerait 2 %. [1]

Le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP), validé par l’Agence européenne des médicaments (EMA), donne le détail à la dose de 5,4 mg/kg, celle des cancers du sein : sur 2 553 patients des essais cliniques, une pneumopathie a été confirmée par un comité indépendant chez 12,9 % d’entre eux. Elle est restée légère (grade 1) chez 3,0 % et modérée (grade 2) chez 8,1 %, a été sévère chez 0,7 % et mortelle chez 1,0 %. [2] Rapporté aux seuls cas confirmés, cela signifie selon notre calcul que 86 % des pneumopathies sont restées légères ou modérées, mais qu’environ une sur treize a été mortelle. À la dose de 6,4 mg/kg utilisée dans le cancer de l’estomac, la fréquence monte à 15,4 % et les décès à 1,6 %. [2]

Le calendrier est le piège principal. Selon le RCP, le délai médian d’apparition est de 5,5 mois : la moitié des cas surviennent plus tard, et le plus tardif est apparu au bout de 40 mois. [2] L’AFSOS retient qu’un cas sur deux survient avant le sixième mois. [1] Autrement dit, une toux qui s’installe à la huitième ou à la dixième cure, quand le traitement semble bien toléré, mérite la même attention qu’au début. Les signes sont discrets et peu spécifiques : essoufflement, toux, fièvre, fatigue. [1]

Plusieurs profils sont plus exposés : un âge au-delà de 65 ans, une origine japonaise, une maladie pulmonaire interstitielle déjà présente, un manque d’oxygène dans le sang, une insuffisance rénale ou une immunothérapie reçue auparavant. [1] Le RCP en donne une illustration pour l’association d’Enhertu au pertuzumab : 20,0 % de pneumopathies confirmées chez les 65 ans et plus, contre 11,5 % chez les plus jeunes. [2] D’où l’intérêt, souligné au congrès, d’une exploration fonctionnelle respiratoire (EFR, une série de tests du souffle) avant le premier cycle puis pendant le suivi, en particulier chez les patients déjà essoufflés. [1]

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Toux, essoufflement, fièvre : quand appeler l’oncologue

Avec Enhertu, l’alerte ne relève pas du bon sens laissé au patient : elle fait partie des conditions de l’autorisation du médicament. Une carte patient, validée par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), doit être remise à chaque personne traitée, qui doit la garder sur elle en permanence et la montrer à tout médecin consulté, par exemple en vacances ou quand le médecin habituel est absent. [3] Elle liste les signes qui imposent d’appeler immédiatement le médecin dont le numéro y est inscrit :

• une toux ;
• un essoufflement ;
• de la fièvre ;
• ou tout autre problème respiratoire nouveau ou qui s’aggrave. [3]

La carte demande aussi de « ne surtout pas essayer de traiter vous-même ces symptômes, car ils peuvent s’aggraver rapidement et brutalement ». [3] Prendre un sirop contre la toux en attendant la prochaine cure, c’est exactement ce que la carte demande d’éviter. La notice du médicament ajoute deux autres motifs d’appel sans délai : frissons, fièvre ou aphtes, qui peuvent signaler une infection liée à une chute des globules blancs, et un essoufflement avec gonflement des chevilles, des palpitations ou une prise de poids subite, qui peuvent traduire une atteinte du cœur. [2]

À l’hôpital, l’examen clé est un scanner du thorax en coupes fines, réalisé en inspiration profonde et sans produit de contraste. Une fibroscopie avec lavage des bronches permet d’écarter les autres causes possibles : infection, problème cardiaque, embolie pulmonaire ou progression du cancer. [1] Quand l’anticorps conjugué est en cause, on l’arrête et on donne des corticoïdes. Les trois quarts des patients s’améliorent, mais 11 % gardent des séquelles et 8,5 % meurent de cette complication, selon les données présentées au congrès, avec un pronostic plus sombre quand l’atteinte des alvéoles est diffuse. [1] Le RCP indique de son côté qu’après un suivi médian de 286 jours, soit un peu plus de neuf mois, 27,4 % des patients n’avaient pas récupéré. [2] Le traitement peut être repris si une pneumopathie non sévère disparaît en moins de 28 jours. [1]

Le datopotamab déruxtécan (Datroway), autorisé en Europe en avril 2025 dans le cancer du sein et construit sur la même chimiothérapie, en provoque moins : 3,4 % de cas confirmés dans les essais, avec un délai médian de 5,3 mois. [6]

Œil rouge, sécheresse, vision trouble : la toxicité oculaire de trois anticorps conjugués

Les yeux sont l’autre organe à surveiller. La toxicité se manifeste le plus souvent par un œil rouge et irrité. Quand la cornée, la surface transparente de l’œil, est touchée, elle provoque douleur, gêne à la lumière et baisse de la vision ; quand c’est la conjonctive, la gêne est plus superficielle. Une sécheresse oculaire peut la précéder ou l’accompagner. [1] Les spécialistes l’attribuent à la présence de la protéine ciblée sur la cornée, et à un mécanisme indépendant par lequel les cellules de l’œil absorbent le médicament. [1] Elle dépend de la dose, et trois molécules sont surtout concernées.

• Le tisotumab vedotin (Tivdak), prescrit dans le cancer du col de l’utérus récidivant ou métastatique : des effets oculaires chez 55 % des 425 patientes des essais, surtout des conjonctivites (32 %), une sécheresse (17 %) et des kératites, c’est-à-dire des inflammations de la cornée (12 %). Le premier épisode survient en médiane après 1,2 mois, et 6 % des patientes ont dû arrêter le traitement. [4]
• Le mirvétuximab soravtansine (Elahere), dans certains cancers de l’ovaire résistants aux sels de platine : des effets oculaires chez 59 % des patientes, sévères chez 11 % (surtout une vision trouble et une atteinte de la cornée, 5 % chacune, et une cataracte, 4 %), avec un premier épisode après 5,1 semaines en médiane. [5]
• Le datopotamab déruxtécan (Datroway), dans le cancer du sein : des effets à la surface de l’œil chez 46,3 % des patients, dont une kératite chez 16,6 %. [6]

Contrairement à la pneumopathie, ces atteintes viennent tôt, dans les premières semaines. La prévention commence donc avant la première perfusion. L’EMA recommande un examen ophtalmologique préalable avant le tisotumab vedotin et le mirvétuximab soravtansine, et les lentilles de contact sont à éviter pendant tout le traitement, sauf avis contraire de l’ophtalmologue. [1] [4] [5] Des larmes artificielles sont prescrites chaque jour. Pour le tisotumab vedotin, on y ajoute un collyre vasoconstricteur et du froid sur les yeux avant la perfusion, et un collyre aux corticoïdes la veille et le lendemain. [1] Le RCP de Tivdak précise que les compresses froides restent en place pendant toute la perfusion et 30 minutes après, et que le collyre lubrifiant se poursuit jusqu’à 30 jours après la dernière dose. [4]

En cas de douleur, de rougeur, de sensation de corps étranger ou de baisse de la vision, le patient doit être adressé rapidement à un ophtalmologue. L’anticorps conjugué est réduit ou suspendu, et un collyre aux corticoïdes est prescrit. L’atteinte est en général réversible en deux à huit semaines. [1] Dans les essais du tisotumab vedotin, 59 % des patientes ont guéri complètement et 31 % se sont améliorées en partie. [4]

Peau, bouche, fatigue : des signaux qui changent d’une molécule à l’autre

Sur la peau, chaque anticorps conjugué a sa signature, et l’atteinte est d’autant plus grave qu’elle couvre une grande surface. [1]

• Trastuzumab emtansine : de petits vaisseaux dilatés visibles sur la peau et les muqueuses (télangiectasies). [1]
• Enfortumab vedotin (Padcev), dans le cancer de la vessie : rougeurs dans les plis et décollements de la peau parfois mortels, qui apparaissent vite après le début du traitement. [1] Associé au pembrolizumab, il a donné des réactions cutanées chez 67 % des 1 134 patients des essais, sévères chez 15 %, avec un délai médian de 1,1 mois pour ces formes sévères. [7]
• Datopotamab déruxtécan : une inflammation de la bouche (mucite ou stomatite), chez 64,3 % des patients, en médiane dès le premier mois. [1] [6]
• Brentuximab vedotin, utilisé dans des lymphomes : des éruptions de type eczéma ou lichen, voire un DRESS, une réaction allergique grave. [1]
• Loncastuximab tésirine : des lésions déclenchées par le soleil. [1]

Ce qui doit faire appeler, au-delà de l’éruption elle-même, ce sont les signes de gravité : fièvre, état général qui se dégrade, peau qui se détache quand on la frotte, atteinte de la bouche ou des muqueuses, peau douloureuse. [1] Les formes légères se traitent par des crèmes à la cortisone fortes, des émollients et des antihistaminiques ; les plus sévères demandent de suspendre le traitement et un avis spécialisé. Dans 70 % des cas, l’anticorps conjugué peut ensuite être repris normalement, et dans 20 % à dose réduite. [1]

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Reste la fatigue, qui touche environ 30 % des patients selon les molécules. Elle a une particularité relevée au congrès : contrairement à celle des chimiothérapies classiques, elle s’accumule d’un cycle à l’autre, sans récupération entre deux perfusions. Les spécialistes demandent donc de prévenir les patients dès la première prescription, puis de la rechercher à chaque consultation pendant tout le traitement. [1]