Vous croyiez que le bébé naissait avec tous les neurones fabriqués pendant la grossesse ? Son cerveau élimine en masse ceux dont les chromosomes sont abîmés

Le cerveau fabrique bien plus de neurones qu’il n’en garde. Dans le cortex humain, la couche qui sert notamment à apprendre et à se souvenir, 20 à 50 % des neurones produits pendant le développement finissent par mourir, et une vague d’environ 30 % frappe autour de la naissance. [1] Ce gâchis apparent restait mal expliqué, car les neurones qui disparaissent sont dispersés un peu partout, sans lien visible avec leur type ou leur place. L’équipe de Christopher Walsh et Peter Park, à l’école de médecine de Harvard et à l’hôpital pour enfants de Boston, avance une explication : le cerveau ferait le ménage parmi les neurones dont l’ADN est le plus abîmé. [1][3]

Cerveau du fœtus : de 13 % à 46 % de neurones à l’ADN très remanié selon les fœtus

Normalement, chaque cellule porte deux exemplaires de chaque morceau de chromosome, l’un venu de la mère, l’autre du père. Les chercheurs ont cherché les « variations du nombre de copies » : un segment de chromosome en trois exemplaires, ou réduit à un seul. Quand ces accidents touchent plusieurs chromosomes à la fois, l’étude parle de remaniements étendus. Ce sont ces neurones-là qui foisonnent chez le fœtus. [1]

Pour les compter, l’équipe a lu l’ADN de 2 357 neurones, un par un, prélevés après le décès sur des cerveaux de personnes sans maladie neurologique, confiés à des banques de tissus américaines. Les fœtus avaient entre 14 et 28 semaines de grossesse, les donneurs les plus âgés plus de 90 ans. Une première méthode, peu coûteuse, lisait le génome à la manière d’une photo en basse résolution sur 1 526 neurones ; une seconde, plus fine, a refait l’exercice sur 831 autres. [1][3]

Le résultat a surpris. Avec la première méthode, 25,9 % des neurones du fœtus portaient en moyenne des remaniements étendus, et 33,1 % avec la seconde. Le chiffre de 46 %, repris partout, est le plus élevé de la série : il vient d’un seul fœtus de 20 semaines, dont 50 neurones ont été lus, selon le tableau détaillé publié avec l’étude. Sur les 14 mesures faites chez une dizaine de fœtus, 8 dépassent tout de même 30 %. [1][2]

• Chez le fœtus : 25,9 % de neurones très remaniés en moyenne (13 % à 46 % selon les cerveaux).
• Entre 0 et 2 ans : 7,1 % en moyenne.
• Après 60 ans : 4,8 % en moyenne.

Autre façon de le dire : avant la naissance, 62,9 % des neurones portaient au moins un accident de ce type, petit ou grand, contre 29,2 % après. [1] La part qui baisse le plus, ce sont les neurones les plus abîmés.

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Un tri autour de la naissance, déduit de cerveaux étudiés avant 28 semaines et après 2 mois

Après la naissance, la part de neurones très remaniés tombe à 6,2 % en moyenne avec la première méthode, soit 4,2 fois moins que chez le fœtus, et 4,6 fois moins avec la seconde. Les chercheurs ont vérifié que cette chute ne venait ni de la qualité des échantillons ni du délai entre le décès et le prélèvement. [1] Mais l’étude ne montre pas le tri en train de se faire : dans les tableaux de l’étude, le fœtus le plus âgé a 28 semaines et le premier bébé environ deux mois et demi. Aucun cerveau du dernier trimestre de grossesse n’a pu être analysé, faute de tissus disponibles, ce que les auteurs reconnaissent. Le moment exact se déduit donc de l’écart entre les deux groupes, qui coïncide avec la grande vague de mort des neurones déjà connue autour de la naissance. [1][2]

Un second indice va dans le même sens. Au microscope, environ 6 % des noyaux de la plaque corticale du fœtus, à mi-grossesse, étaient accompagnés de micro-noyaux, ces petites bulles où échouent des bouts de chromosomes mal répartis lors d’une division. L’ADN anormal qu’ils contiennent s’efface avec l’âge, au même rythme que les neurones remaniés. [1]

D’où viennent ces accidents ? Les cassures se concentrent dans les régions de l’ADN copiées tôt lors de la division cellulaire, et leur profil ressemble à celui observé dans les cancers. Pour les auteurs, ils naissent pendant les divisions des cellules souches qui fabriquent les neurones ; une fois formé, un neurone ne se divise plus. [1] Ils ne sont donc pas hérités des parents : chaque neurone touché porte, le plus souvent, son propre accident.

Ce mélange de cellules au contenu chromosomique différent n’est pas propre au cerveau. Les auteurs rappellent que jusqu’à 73 % des embryons, aux tout premiers jours, comptent des cellules porteuses de grands remaniements chromosomiques. [1]

Autisme et épilepsie : ce que les neurones survivants disent vraiment

Comment le cerveau reconnaît-il ses neurones défectueux ? L’équipe a analysé l’activité des gènes dans 44 861 noyaux. Dans un sous-groupe de neurones remaniés, les gènes qui servent à bâtir les synapses, les points de contact entre neurones, tournaient au ralenti, tandis que les programmes de mort cellulaire s’activaient. Ce sous-groupe apparaît chez le nourrisson et manque à mi-grossesse. [1] L’hypothèse des chercheurs : autour de la naissance, les neurones se disputent les connexions, et ceux qui n’arrivent pas à en former de bonnes perdent la partie. [1][3]

« Le cerveau sélectionne l’intégrité du génome. Si ce système de contrôle qualité peut être perturbé, cela pourrait faire partie de ce qui se dérègle dans des troubles du neurodéveloppement comme l’autisme. »

Diane Shao, neurologue à l’hôpital pour enfants de Boston, première autrice, communiqué de Harvard (traduction de la rédaction)

Les chercheurs ont ensuite repéré les régions de l’ADN presque jamais touchées chez les neurones qui ont survécu. Les gènes liés à l’autisme y sont nettement surreprésentés, tout comme les gènes qui ne supportent pas la perte d’un exemplaire et ceux de la synapse : un neurone qui les perdrait aurait peu de chances de rester. Pour les gènes liés à l’épilepsie, en revanche, l’écart n’est pas significatif sur le plan statistique. [2] Certaines reprises de l’étude placent l’autisme et l’épilepsie sur le même plan ; les données ne le font pas.

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Le conditionnel compte. Tous les cerveaux étudiés venaient de personnes sans maladie neurologique : aucun cerveau d’enfant autiste ou épileptique n’a été comparé. Les auteurs écrivent qu’il faudra déterminer si les facteurs génétiques responsables de troubles du développement perturbent ce tri. [1] Ce qui est établi, en revanche, c’est que des accidents chromosomiques présents dans toutes les cellules du corps sont une cause fréquente d’autisme, de schizophrénie, d’épilepsie ou de déficience intellectuelle, et que beaucoup des gènes en cause fabriquent des pièces de la synapse. [1]

Ce qui reste à établir

• Le moment précis : sans cerveau du dernier trimestre, on ignore si le tri commence avant, pendant ou juste après la naissance.
• Le mécanisme : le lien avec les synapses repose sur une corrélation entre activité des gènes et remaniements.
• Le rôle dans les troubles : il faudra comparer des cerveaux de personnes autistes ou épileptiques.

Le tri ne s’arrête pas à la petite enfance. Avec les données de six autres études, l’équipe estime qu’à la naissance environ un tiers des neurones portent encore au moins un remaniement, une part qui baisse ensuite de 0,27 point par an. [1] Cela correspondrait à une perte de 13 % des neurones en 60 ans, proche des 10 % estimés par le comptage direct des neurones au cours du vieillissement. Pour les auteurs, ce mécanisme qui élimine les neurones à l’ADN endommagé pourrait aussi jouer, plus tard dans la vie, dans les maladies neurodégénératives. [1]