Les diabétiques qui avaient arrêté leur stylo GLP-1 ont eu deux fois plus d’infarctus, d’AVC ou de décès dans une étude italienne où les morts pèsent le plus

Jusqu’à la moitié des patients arrêtent leur traitement GLP-1 dans la première année, rappelle The BMJ [1]. Ces médicaments, des injections qui imitent une hormone intestinale pour faire baisser la glycémie et l’appétit, sont pourtant prescrits aux diabétiques de type 2 aussi pour protéger leur cœur. Que devient cette protection quand le stylo reste dans le réfrigérateur ? Une équipe italienne a posé la question aux dossiers de 80 302 patients suivis dans 301 centres du diabète entre 2004 et 2024 [2]. À leur dernière visite, environ six sur dix avaient arrêté [3].

Arrêt des GLP-1 : 3,94 événements pour 100 patients-années, contre 1,96

L’équipe d’Antonio Ceriello, de l’hôpital italien IRCCS MultiMedica, a retenu des adultes sans maladie cardiovasculaire au moment de commencer un GLP-1 [2]. Elle a comparé ceux qui l’avaient gardé, en moyenne près de trois ans, à ceux qui l’avaient arrêté après un peu plus d’un an de traitement [3]. Les deux groupes ont été appariés sur leurs caractéristiques de départ, puis suivis environ quatre ans [2].

Le critère étudié réunit trois événements : infarctus non mortel, AVC non mortel et décès, quelle qu’en soit la cause. Chez les patients restés sous traitement, il est survenu 1,96 fois pour 100 patients-années ; chez ceux qui avaient arrêté, 3,94 fois [2]. Un patient-année correspond à une personne suivie pendant un an. Le rapport entre les deux est de 2,01, d’où le « deux fois plus » repris partout. En nombre, l’écart représente environ un événement de plus pour 50 personnes suivies un an, selon notre calcul.

Certaines reprises parlent d’un risque d’infarctus doublé. L’étude ne mesure pas cela : le doublement porte sur les trois événements réunis, décès compris, et ce sont les décès qui pèsent le plus.

L’écart vient surtout des décès, toutes causes confondues

Pris seuls, les décès passent de 0,48 pour 100 patients-années sous traitement à 2,23 après l’arrêt, un rapport de 4,67 [2]. Sur les 1,98 point d’écart du critère combiné, 1,75 point tient donc à la mortalité toutes causes, d’après notre calcul. Les deux mesures se recoupent en partie, puisqu’un infarctus suivi d’un décès ne compte qu’une fois dans le critère combiné, mais l’ordre de grandeur est net : l’excès porte bien plus sur les morts que sur les infarctus et les AVC.

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Or un décès « toutes causes » englobe aussi le cancer, les infections ou la fragilité du grand âge. Les auteurs le reconnaissent : leur étude est observationnelle, les raisons de l’arrêt n’ont pas été recueillies, et les patients qui ont cessé leur traitement pouvaient déjà être en moins bonne santé [2]. Interrogée par la chaîne australienne ABC, la cardiologue Clara Chow, de l’université de Sydney, voit dans l’arrêt « le signe que ces patients sont malades plutôt que la cause de leur maladie » (traduction de la rédaction).

Antonio Ceriello défend une autre lecture. Après l’arrêt, le poids, la tension et la glycémie remontent, mais modestement, et autant chez les patients restés indemnes que chez ceux qui ont eu un accident [2]. Pour lui, ces médicaments pourraient protéger directement les vaisseaux, et cette protection se perdrait à l’arrêt. Les données publiées ne permettent pas de départager les deux explications.

Chez 333 687 vétérans américains, un effet bien plus modeste

Une autre étude, parue en mars dans BMJ Medicine, a abordé la même question avec une méthode plus exigeante, qui reproduit un essai clinique à partir des dossiers médicaux [4]. Chez des vétérans américains diabétiques, ceux qui ont gardé leur GLP-1 trois ans ont eu 18 % d’infarctus, d’AVC ou de décès en moins qu’avec un sulfamide, un antidiabétique plus ancien. Ceux qui l’ont arrêté avant 18 mois ne gardaient aucun avantage mesurable au bout de trois ans [4].

Comparé à la poursuite du traitement, l’arrêt allait de pair avec un risque plus élevé de 4 % après six mois sans traitement, de 14 % après un an et de 22 % après deux ans [4]. Les deux études vont donc dans le même sens : la protection semble tenir à la durée du traitement. Elles divergent sur l’ampleur, quelques dizaines de pour cent d’un côté, le double de l’autre.

Aucune ne porte vraiment sur les médicaments les plus demandés aujourd’hui. En Italie, la plupart des patients recevaient du liraglutide (Victoza) ou du dulaglutide (Trulicity), très peu de sémaglutide (Ozempic) et aucun tirzépatide (Mounjaro), selon le compte rendu d’ABC. Les personnes traitées pour une obésité sans diabète n’étaient pas étudiées.

En France, la notice d’Ozempic demande de ne pas arrêter seul

Au 10 novembre, nous n’avons trouvé aucun avis de la Haute Autorité de santé (HAS) ni de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) sur un risque cardiovasculaire propre à l’arrêt. Les repères officiels existent pourtant. La HAS recommande les GLP-1, comme les gliflozines, aux diabétiques de type 2 qui ont une maladie cardiovasculaire avérée, « pour leurs effets protecteurs cardiovasculaires et rénaux », indépendamment de la glycémie [5]. Elle demande aussi de réinterroger régulièrement le traitement, en reconsidérant son maintien ou son arrêt à chaque changement [5].

La notice d’Ozempic est plus directe : « N’arrêtez pas d’utiliser ce médicament sans avoir consulté votre médecin. Si vous arrêtez de le prendre, votre taux de sucre dans le sang pourrait augmenter » [6]. La remontée est mesurable. Dans les essais où le traitement était interrompu, les diabétiques de type 2 reprenaient en moyenne 2 kg, et leur hémoglobine glyquée, le reflet de la glycémie des trois derniers mois, remontait de 0,65 point [7].

Si vous envisagez d’arrêter votre GLP-1

1. En parler avant au médecin qui le prescrit, comme le demande la notice [6].
2. Dire pourquoi : nausées, vomissements, crainte d’un effet indésirable, difficulté avec l’injection ou autre maladie. C’est justement l’information qui manquait à l’étude italienne.
3. Discuter d’un relais si le cœur est en jeu : en cas de maladie cardiovasculaire, la HAS recommande aussi les gliflozines [5].
4. Surveiller après l’arrêt la glycémie, le poids et la tension, qui ont tendance à remonter [7].

Les effets digestifs, nausées et vomissements en tête, figurent parmi les raisons d’arrêt les plus fréquentes, avec une efficacité jugée décevante, le coût ou la crainte d’effets indésirables rares, selon une revue publiée en mai dans Nature Reviews Endocrinology [8].

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En Italie, le coût ne peut guère expliquer les arrêts : le système de santé rembourse ces traitements aux diabétiques, a précisé Antonio Ceriello à ABC. Pour savoir si l’arrêt crée le risque ou s’il le révèle, il faudrait connaître les raisons de chaque arrêt, que les registres utilisés ne contiennent pas.